2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發、轉移性或持久性宮頸癌患者，這標志著TIL療法即將在癌癥治療中大放異彩。
    2021年6月22日，復星凱特CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（又稱阿基侖賽）已正式獲得批準。中國迎來首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品，也是中國首款獲批上市的細胞藥物。
    目前CAR-T主要應用在血液瘤治療上，在實體瘤應用上仍沒有有效的產品。今天，分享一下TIL細胞療法是怎么一回事，是否能成為對抗實體瘤的“黑馬”。
    1TIL細胞與TIL細胞免疫療法
    概念一：TIL細胞
    TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。手術切除的腫瘤組織，大部分是腫瘤細胞，少部分為淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，被認為是一種機體對腫瘤細胞特異性免疫反應。

    由于腫瘤微環境等原因，T細胞功能受到了限制，或無法遷移到達腫瘤組織，或在腫瘤組織中活性抑制，無法殺傷癌細胞。因此，如何激活體內的戰斗部隊，加強T細胞“武裝”，使它們在腫瘤組織中充分發揮戰斗力，攻擊腫瘤細胞，是目前腫瘤研究的熱點之一。

    概念二：TIL細胞療法

    TIL細胞療法是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增后回輸到病人體內的療法。

    TIL細胞療法的效應細胞是一群經過天然選擇與富集，腫瘤特異性T細胞比例高且多樣性豐富的細胞群，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優點。

    TIL療法的免疫細胞來源于腫瘤組織，識別腫瘤的能力高于來源于血液的免疫細胞。不是簡單的擴增回輸，根據患者體內的特定突變，利用突變信息尋找與突變進行精確打擊的T細胞，然后提取T細胞。TIL細胞可精準識別癌細胞，經體外培養擴增后，重新輸入患者體內，發揮抗腫瘤作用。
    2TIL細胞療法發展歷程
    1982年，美國國家癌癥研究所NCI的醫學博士Steven A.Rosenberg等人首次發現了TIL可以抑制患者體內的惡性黑色素瘤細胞的轉移能力。
    TIL在臨床上治療的最早嘗試可以追溯到1988年，在轉移性黑色素瘤中達到了60%的客觀有效率（ORR）。
    2012年，肝內膽管癌晚期患者Melinda Bachini成為了TIL治療后第一位CR（完全緩解）的患者。

    2016年末，Rosenberg研究組從患者肺部腫瘤結節（結直腸癌細胞擴散到肺部形成肺轉移）中分離出了靶向KRAS G12D突變后新抗原的TIL細胞，擴增回輸后使得腫瘤消退。TIL療法依賴于突變，而不是癌癥類型。這一研究為T細胞受體基因療法治療表達這一共同突變的多種癌癥類型帶來了可能。

    3TIL的臨床研究進展
    在2011年至2020年間，共有79項TIL治療的臨床試驗，包括22種TIL產品。其中一些研究顯示了令人鼓舞的結果。

    Iovance Biotherapeutics開發的商用自體TIL產品正處于II期臨床開發階段，用于治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、復發或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）。其中LN-145在27例至少接受過一次化療的晚期宮頸癌患者中顯示出了良好的初步療效。FDA已經授予LN-145突破性療法，用于治療復發性、轉移性或持續性宮頸癌。

    據不完全統計，目前全球已有多款在研TIL療法。目前，54%的臨床試驗正在進行，17%的試驗已經完成，其余的試驗要么已經結束，要么已經終止。分析顯示，這些試驗中有51%在美國進行，15%在中國進行。

    TIL療法目前主要作為二線治療進行臨床試驗。在大多數臨床試驗中，黑色素瘤仍然是頭號腫瘤類型，其次是NSCLC、卵巢癌和頭頸癌。到目前為止，TIL治療在轉移性黑色素瘤和晚期宮頸癌中已經顯示出令人印象深刻的臨床益處，甚至在使用檢查點抑制劑治療的患者中也是如此。NSCLC、結直腸癌（CRC）和乳腺癌也證明了初步療效。

    然而，高劑量的IL-2作為支持輸注的TIL生長和活性的常規使用，可能會限制TIL治療的臨床應用。高劑量的IL-2通常會引起全身毒性，需要加強監測和護理，還可能促進抑制TIL抗腫瘤反應的Treg細胞。

    4國內外TIL療法領域公司盤點

    目前，全球已有多家企業布局TIL療法市場，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替醫療、君賽生物、西比曼生物、沙礫生物、勁風生物、原啟生物等。

    lovance Biotherapeutis
    Iovance Biotherapeutics是TIL細胞療法領域的領頭羊。2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法）突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發、轉移性或持久性宮頸癌患者。
    除了LN-144和LN-145，lovance公司管線中的LN-145-S1（PD-1選擇性TIL療法）、LN-145-Gen 3（第三代TIL療法）也都已進入到了2期或3期臨床試驗階段，涉及頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）、轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）等適應癥。
    Obsidian Therapeutics

    Obsidian Therapeutics是一家致力于開發工程細胞和基因療法的醫藥公司。cytoTIL15是Obsidian的先導cytoTIL項目，目前處于臨床前開發階段，用于治療轉移性黑色素瘤和其他實體瘤。其獨特之處是，TIL細胞表達IL-15，不再需要接受IL-2的治療，在提高TIL療法持久性的同時降低了療法的毒副作用。

    Instil Bio

    Instil Bio是一家臨床階段生物醫藥公司，專注于開發TIL療法治療癌癥。ITIL-168是該公司的同種自體TIL療法，治療PD-1抑制劑耐藥/復發的晚期黑色素瘤，已處于2期臨床試驗階段。此外，ITIL-168還擬被開發用于治療皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和宮頸癌等適應癥。

    卡替醫療

    卡替醫療是中國TIL/新抗原等創新免疫細胞治療的代表性企業。ScTIL210是卡替醫療開發的第四代TIL，無需借助手術組織獲取TIL細胞，而是從外周血采集單核細胞，分離腫瘤識別性T細胞——從而大大提升了治療實施的便捷性，并進一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環境和增加自我擴增的能力。該產品在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性。
    君塞生物
    君賽生物是一家致力于開發基于TIL的實體瘤創新療法的創新企業。目前，公司已建立高效簡便的TIL細胞富集培養和高效安全的非病毒載體T細胞基因修飾等核心技術。2021年2月，君賽生物完成近億元A輪融資，用于推進TIL細胞新藥管線的搭建。
    西比曼生物
    西比曼生物致力于開發治療癌癥的免疫細胞治療產品和治療退行性疾病的干細胞治療產品。產品系列包括針對CD20-、CD22-和B細胞成熟抗原（BCMA）特異性CAR-T化合物的臨床前化合物，以及TCR-T細胞技術和TIL細胞技術。
    沙礫生物
    沙礫生物專注于TIL療法的開發。2021年10月28日，沙礫生物TIL療法GT101的臨床試驗申請獲得NMPA受理。GT101是一款基于患者自體TIL的細胞藥物，通過從患者體內獲取腫瘤組織并提取TIL，再經過沙礫生物特有的StemTexpTM生產平臺擴增至10億量級后輸注回患者體內以對抗腫瘤。今年7月，沙礫生物完成A+系列融資，用于推進GT101 臨床開發。
    勁風生物

    勁風生物發展TIL療法在臨床上的應用，治療治愈實體腫瘤患者，提升患者生命質量。2021年10月宣布完成千萬美元的A輪融資，資金將用于公司在2022年初推動其產品管線進入IND階段以及開展I期臨床試驗。

    原啟生物

    原啟生物聚焦于腫瘤免疫治療領域的新產品開發。公司自主創新建設的OriTIL—細胞高效擴增培養技術平臺開發的產品，具有高倍率提升TIL細胞擴增數量和質量屬性等特點，可以有效突破TILs療法的技術瓶頸，確保其臨床應用的安全性和有效性。得益于OriTIL的平臺優勢，原啟TILs產品管線已在臨床階段獲得了可喜進展，進入臨床申報階段。

    5TIL療法存在的問題
    TIL療法目前還只處于臨床試驗階段。作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TIL療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性。比如說從浸潤腫瘤組織中分離出特異性的T細胞，操作難度很大，還沒有形成統一的規范的方案；再有，沒有解決T細胞被腫瘤微環境抑制的問題等等。
    人類從來沒有像現在這樣靠近攻克癌癥的目標，TIL療法能否最終攻克各種實體瘤？我們拭目以待。